Гіперпаратиреоз

Первинний гіперпаратиреоз (ГПТ) – ендокринне захворювання, що характеризується надлишковою секрецією паратиреоїдного гормону (ПТГ) при верхньо-нормальному або підвищеному рівні кальцію крові внаслідок первинної патології прищитоподібних залоз (ПЩЗ). ГПТ проявляється багатосимптомною клінічною картиною, втягує в патологічний процес різні органи і системи, що призводить до суттєвого зниження якості життя, інвалідизації пацієнтів, підвищеному ризику передчасної смерті.

Причини і механізми розвитку

ГПТ у 80-85% випадків обумовлений солитарною аденомою прищитоподібної залози ПЩЗ, у 10-15 % випадків – гіперплазією кількох або ж усіх ПЩЗ; в 1-5% – на рак ПЩЗ. У 90-95% випадків ГПТ є спорадичним, близько 5% випадків ГПТ складають спадково зумовлених форм, і проявляються або як ізольоване захворювання, або в поєднанні з іншими клінічними проявами. Для ГПТ в рамках спадкових захворювань характерно множинне ураження ПЩЗ.

Поширеність

Епідеміологічні дослідження, проведені в країнах Західної Європи і Північної Америки, показали, що ГПТ займає третє місце за поширеністю серед ендокринних захворювань після цукрового діабету та патології щитоподібної залози. Захворювання може розвиватися в будь-якому віці (поширеність в популяції 1%), але частіше хворіють особи старше 55 років (2%). Більшість становлять жінки в постменопаузі з розвитком захворювання протягом першого десятиліття після настання менопаузи. Співвідношення чоловіків і жінок – 1:3. Щорічна захворюваність варіює від 0,4 – 18,8 випадків на 10000 чол. За даними ВООЗ частота гіперкальціємії більше 3%, виявленої за даними скринінгу рівня кальцію серед дорослого населення маніфестні форми ГПТ становили 67%, а м’які – 33%, в той час як в країнах Європи, Північної Америки вже до 2004 р. частота маніфестних форм була не більше 20%.

Секреція гормону прищитоподібних залоз – паратгормону (ПТГ) регулюється безпосередньо плазмовою концентрацією іонізованого кальцію. Дія ПТГ спрямовано на збільшення концентрації плазмового кальцію шляхом стимуляції виходу кальцію і фосфатів з кісткового матриксу, прискорення реабсорбції кальцію в нирках і збільшення ниркової продукції метаболіту вітаміну D3–1,25-дигідроксіхолекальциферолу (кальцитріолу), який сприяє всмоктуванню кальцію в кишечнику. Тому гіперпродукція ПТГ спричиняє підвищення рівня кальцію в крові.

Розрізняють первинний, вторинний та третинний гіперпаратиреоз:

Первинний гіперпаратиреоз – захворювання, спочатку викликається пухлинною або гіперпластичною зміною однієї або декількох (іноді всіх чотирьох ПЩЖ, що приводить до нерегульованої гіперсекреції ПТГ і порушення гомеостазу кальцію.
Вторинний гіперпаратиреоз – вторинна гіперфункція і гіперплазія ПЩЖ, що виникає при тривалій гіпокальціємії (частіше – при хронічній нирковій недостатності).
Третинний гіперпаратиреоз – виникнення автономно функціонуючої аденоми ПЩЖ на тлі тривало існуючого вторинного гіперпаратиреозу.

Первинний гіперпаратиреоз (ПГПТ) – захворювання, розвиток якого пов’язують з надлишковою секрецією ПТГ і внаслідок цього з підвищенням вмісту кальцію в сироватці крові. Клінічно ГПТ може проявлятися безсимптомною формою, м’якою формою, клінічно маніфестуючою формою без ускладнень і клінічно маніфестуючої формою з розвитком ускладнень. В даний час діагноз ПГПТ більш ніж в 50% випадків встановлюється при випадково виявленій гіперкальціємії.

У початковому періоді хвороби, при атиповому або безсимптомному перебігу скарги хворих неспецифічні і дуже різноманітні, що не дозволяє припускати діагноз ПГПТ лише на цій підставі. Як правило, пацієнти, які страждають ПГПТ, висувають такі скарги:

загальну слабкість;
нездужання;
втрату апетиту;
диспепсичні явища;
полідипсія;
поліурія (часто супроводжується гіпоізостенурією);
адинамію;
невизначені болі в м’язах і кістках;
психічні розлади, аж до депресивних станів і суїцидальних спроб;
погіршення пам’яті.

В залежності від клінічної форми переважатимуть скарги з боку опорно-рухового апарату (м’язова слабкість, болі в кістках, порушення ходи), гастроентерологічного (гострі болі в епігастрії, зниження апетиту, нудота, іноді картина гострого живота), або урологічного характеру.

Розрізняють кілька клінічних (маніфестних) форм ГПТ:

кісткову – остеопоротичну, фіброзно-кістозний остеїт, педжетоподібну;
вісцеропатичну – з переважним ураженням нирок, шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної системи;
змішану.

Ураження кісткової системи — один з постійних симптомів гіперпаратиреозу. Кісткові втрати в периферичному скелеті спочатку виявляються в кінцевих відділах трубчастих кісток внаслідок переважання тут губчастої ккістки. Раніше вважали, що одним з найбільш частих уражень кісткової системи при гіперпаратиреозі є генералізований фіброзно-кістозний остеїт, який спостерігали більш ніж у 50% хворих. В останні роки у зв’язку з більш ранньою діагностикою захворювання ці ураження кісткової тканини виявляють рідше (10-15%). Кісти і гігантоклітинні пухлини розташовуються, як правило, у довгих трубчастих кістках і виявляються при рентгенографії. Кісти також знаходять в кістках зап’ястя, ребрах, кістках тазу. Гігантоклетинні пухлини на рентгенограмах мають сітчасту структуру і характерний вигляд бджолиних сот. Остеопоротичний варіант характеризується прогресуючим зниженням кісткової маси в одиниці об’єму кістки по відношенню до нормального показника у осіб відповідної статі та віку, порушенням мікроархітектоніки кісткової тканини, що призводить до підвищеної крихкості кісток і збільшення ризику їх переломів від мінімальної травми і навіть без такої. При ГПТ часто фіксують дифузне зниження мінеральної щільності кістки (МЩК), яке буває важко відрізнити від вікового або постменопаузального остеопорозу. Вважається, що більш часте виявлення остеопорозу пов’язано з більш ранньою діагностикою гіперпаратиреозу, коли процеси, характерні для фіброзно-кістозного остеїту, сформувалися ще не повністю.

У більшості випадків у хворих з ГПТ відбуваються зміни в кістках хребта, що характеризуються різним ступенем остеопорозу від незначної деформації хребців до характерного «риб’ячого хребця», іноді з переломами тіл хребців. У цих випадках хворі вказують на зменшення зростання за час захворювання. У багатьох пацієнтів є скарги на біль в спині, які посилюються після фізичного навантаження, при тривалому перебуванні в одному положенні (стоячи або сидячи). У тяжких випадках розвиваються деформація скелета, качина хода, патологічні переломи кісток. Відбувається розхитування і випадання зубів, деформація кісток грудної клітки, хребта, виникають корінцеві неврологічні розлади, що призводять до появи симптомів натягу, паралічів м’язів тазового поясу, нижніх кінцівок, парестезіями.

Вісцеральна форма з переважним ураженням нирок зустрічається більш ніж в 60% випадків первинного маніфестного гіперпаратирозу, іноді ураження нирок може бути єдиним його проявом і частіше протікає у вигляді сечокам’яної хвороби, значно рідше — нефрокальцинозу (останній зазвичай призводить до прогресуючої ниркової недостатності). У 13-15% випадків виявляються поодинокі камені, у 25-30% — множинні і 30-32% випадків — конкременти в обох нирках. Камені в нирках частіше бувають двобічні, множинні, схильні до рецидивування, іноді за типом «коралловидних» каменів. Частота ГПТ у пацієнтів з сечокам’яною хворобою досягає 17%.

У випадках вісцеральних проявів гіперпаратиреозу, наприклад, у вигляді сечокам’яної хвороби, хірургічне видалення каменя не призводить до одужання, конкременти можуть утворитися і в іншій нирці, а нерідко і в оперованій. Прогноз сечокам’яної хвороби після видалення аденоми ПЩЗ сприятливий, якщо не розвинулася хронічна ниркова недостатність. Конкременти в нирках при гіперпаратиреозі складаються з оксалату або фосфату кальцію.

При вісцеральній формі з переважним ураженням серцево-судинної системи ГПТ супроводжується гіпертензією, кальцифікацією коронарних артерій, клапанів серця, гіпертрофії лівого шлуночка і відкладенням солей кальцію в м’яз серця та ін.. Відкладення солей кальцію в серцевий м’яз може викликати некроз міокарда з клінікою гострого інфаркту міокарда. Після паратиреоїдектомії і нормалізації рівня кальцію в сироватці крові протягом через 3 – 4 спостерігається регрес гіпертрофії перегородки, задньої стінки лівого шлуночка на 6-21% . Артеріальна гіпертензія виявляється у 30-50% пацієнтів, але механізми її розвитку невідомі.

Гастроінтестинальна симптоматика виявляється у половини хворих з ГПТ. Хворі пред’являють скарги на анорексію, закрепи, нудоту, метеоризм, схуднення. Пептичні виразки шлунка та/або дванадцятипалої кишки зустрічаються у 10-15% випадків, панкреатит — у 7-12%, рідше панкреокалькульоз і панкреатокальциноз. Розвиток виразки шлунка при гіперкальціємії пов’язаний з підвищенням під впливом гіперпаратиреозу секреції гастрину і соляної кислоти, яка повертається до норми після видалення аденоми ПЩЗ. Виразки шлунка при ГПТ характеризуються більш вираженою клінічною картиною (часті загострення з сильним больовим синдромом, можливі перфорації), ніж при виразковій хворобі шлунка, зумовленої іншими факторами.

Крім вищеописаних симптомів при ГПТ спостерігаються, в рідкісних випадках, некроз шкіри внаслідок відкладення солей кальцію, кальцифікація вушних раковин, ободковий кератит (лінійна кератопатія), що розвивається внаслідок відкладення солей кальцію в капсулу рогівки ока.

Одним із серйозних ускладнень ГПТ є гіперкальціємічний криз. Збільшення вмісту загального кальцію вище 3,49–3,99 ммоль/л (14-16 мг/100 мл) призводить до розвитку ознак інтоксикації, властивої гіперкальціємії. Гіперкальціємічний криз є важким ускладненням ГПТ, що виникають на тлі переломів, інфекційних захворювань, вагітності, іммобілізації, прийому антацидів (карбонат кальцію). Він розвивається раптово, при цьому виникають нудота, нестримне блювання, спрага, гострий біль у животі, біль у м’язах і суглобах, висока гарячка, судоми, сплутаність свідомості, ступор, кома. Летальність при гіперкальціємічній кризі досягає 60%. На тлі анурії з’являється серцево-судинна недостатність. Якщо гіперкальціємія підвищується до 4,99 ммоль/л (20 мг/100 мл), то пригнічується діяльність ЦНС з гальмуванням функції дихального і судиннорухового центрів і розвивається незворотній шок.

Діагностика

Дослідження крові: гіперкальціємія і підвищена активність кісткового ізоферменту лужної фосфатази; значно рідше гіпофосфатемія. Діагностична цінність концентрації ПТГ досягається виключно після повного відновлення дефіциту вітаміну D (рекомендований рівень 25-OH-D ≥75 нмоль/л [30 нг/мл]). Концентрація загального кальцію залежить від концентрації білків плазми, переважно альбуміну: підвищення альбумінемії на кожні 10 г/л (вище 40 г/л) збільшує концентрацію загального кальцію на 0,2 ммоль/л, і навпаки — зниження альбумінемії на кожні 10 г/л (нижче 40 г/л) зменшує кальціємію на 0,2 ммоль/л. В умовах нормального pH крові 40–50 % сироваткового кальцію знаходиться в іонізованому стані. Ацидоз підвищує, в той час як алкалоз, відповідно, знижує концентрацію іонізованого кальцію. Порушення правил зберігання або занадто тривале зберігання зразка крові (при температурі >4 °С або >2 год) викликають зміни концентрації іонізованого кальцію.
Дослідження сечі: підвищена екскреція кальцію (>5 ммоль/добу [200 мг/добу]) і фосфатів з сечею, низька питома вага сечі, мікрогематурія (при нефролітіазі), невелика протеїнурія (при інтерстиціальному нефриті).
ЕКГ: можуть бути помітні ознаки гіперкальціємії: скорочення інтервалів QT, одночасна присутність коротких QT у поєднанні з високими і розширеними U.
Візуалізаційні дослідження ПЩЗ: УЗД (виявляє тільки значно збільшені ПЩЗ та сцинтиграфія (найкраще застосувати комбінацію сцинтиграфії з використанням 99mTc-сестамібі із сцинтиграфією 99mTc та ОПЕКТ). Можна також виконати дослідження ПЕТ/КТз введенням 11C-метіоніну, або МРТ. Візуалізаційні дослідження не повинні бути діагностичними процедурами; вони, натомість, є стандартними методами, які застосовують для локалізації ПЩЗ перед операцією або після невдалої паратиреоїдектомії або при ектопічному гіперпаратиреоїдиті. Всі методи візуалізації ПТГ-секретуючої аденоми мають обмежену вірогідність.
Денситометрія кістки: ознаки остеопенії чи остеопорозу.
Офтальмологічне обстеження: інколи, відкладення кальцію у рогівці (кальцинована смугаста кератопатія).

Діагностичні критерії

Явний ПГПТ — клінічні симптоми гіперкальціємічного синдрому і кісткової деструкції, а також аномальні результати біохімічних досліджень: гіперкальціємія з підвищеною концентрацією ПТГ і гіперкальціурією, підвищення активності кісткового ізоферменту лужної фосфатази в сироватці крові. Необхідно виконати рентгенографічне дослідження кісток, а також візуалізаційні і функціональні дослідження нирок.

Безсимптомний ПГПТ — аномальні результати біохімічних досліджень ідентичні, як і при явному ПГПТ, але без типової для ПГПТ клінічної симптоматики, і їх, як правило, виявляють випадково; у хворих, які не вживають тіазидних діуретиків ані препаратів літію, про наявність ПГПТ може свідчити:

підвищений рівень кальцію в сироватці крові (скоригований відповідно до концентрації альбуміну) і/або підвищений рівень іонізованого кальцію;
супутній підвищений (або неадекватно нормальний відносно підвищеної кальціємії) рівень ПТГ у сироватці крові. Безсимптомний ПГПТ може також протікати як нормокальціємія з підвищеним рівнем ПТГ (після виключення дефіциту вітаміну D).

Результат дослідження МЩК методом DXA може не відповідати нормі (найчастіше показник Т <–2,5). Після багаторічного перебігу, безсимптомна форма ПГПТ трансформується в явну.

Труднощі діагностики:

підвищена концентрація ПТГ в сироватці та нормальна кальціємія — нормокальціємічна форма ГПТ проявляється тільки підвищенням концентрації ПТГ → слід виключити дефіцит вітаміну D, котрий може бути причиною підвищеної концентрації ПТГ у плазмі крові (призначення вітаміну D під контролем кальціємії може нормалізувати ПТГ); з часом у частині випадків розвивається гіперкальціємія та класичний безсимптомний первинний ГПТ;
нормальна або незначно підвищена концентрація ПТГ та гіперкальціємія — підвищена концентрація кальцію у плазмі деякою мірою може гальмувати секрецію ПТГ у частини пацієнтів з первинним ГПТ, яка в таких випадках знаходиться нижче ВМН або незначно її перевищує;
«невизначальний» ПТГ і гіпофосфатемічна гіперкальціємія — гіперпаратиреоз, що спричинений секрецією зміненої внаслідок мутації молекули ПТГ, яка залишається біологічно активною, але не виявляється антитілами, які використовують для визначення ПТГ.

Диференційна діагностика

У випадках безсимптомного ПГПТ слід брати до уваги причини вторинного підвищення концентрації ПТГ в сироватці крові (вторинний гіперпаратиреоз), перш за все дефіцит 25-OH-D (повторно визначте рівень ПТГ вже після досягнення концентрації 25-OH-D ≥75 нмоль/л [30 нг/мл]), зниження ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2, терапія діуретиками, бісфосфонатами, деносумабом або літієм.

Захворювання, які супроводжуються гіперкальціємією, остеопенія, остеопороз, або остеомаляція, первинні пухлини кісток та метастази пухлин у кістки, множинна мієлома, хвороба Педжета. Можуть виникати труднощі під час диференційної діагностики з:

сімейною гіпокальціурічною гіперкальціємією (незначна гіперкальціємія, гіпокальціурія, гіпермагніємія, співвідношення кліренсу кальцію до кліренсу креатиніну KCa/Kkreat <0,01 [у 80 %] і нормальна концентрація ПTГ у плазмі крові або невелике її збільшення → підозрюйте у хворих після неефективної паратиреоїдектомії або з гіперкальціємію, діагностованою у віці <30-ти р.;
гіперкальціємією в сімейному анамнезі та у хворих з гіперкальціємією та нормальним або незначно підвищеним рівнем ПTГ у сироватці крові, після виключення дефіциту вітаміну D);
аденома ПЩЗ у хворого з гіперкальціємією пухлинного ґенезу (підвищена концентрація ПТГ та ПТГ- подібного пептиду [ПТГпП]); паранеопластична ендокринопатія (секреція ПТГ та інших остеолітичних факторів пухлинами, які не походять з ПЩЗ).

Лікування

Хірургічне лікування. Про ургентність показів свідчить наростання симптоматики та концентрації кальцію у сироватці крові. Аденому чи рак видаляють, а у випадку гіперплазії ПЩЗ – залишають половину однієї залози та видаляють усі інші (субтотальна паратиреоїдектомія), або видаляють усі прищитоподібні залози (тотальна паратиреоїдектомія) з пересадкою невеликого фрагменту однієї з залоз до м’язів верхньої кінцівки (фрагменти, що залишились, кріоконсервують та зберігають для можливості їх пересадки у випадку виникнення післяопераційного гіпопаратиреозу). Ефективність паратиреоїдектомії оцінюють шляхом інтраопераційного визначення концентрації ПТГ у пробах крові, узятих через 10–20 хв після видалення субстрату хвороби (якщо операція успішна — концентрація ПТГ знижується на >50 % від вихідного рівня). Останнім часом хірургічні втручання з приводу солітарної аденоми із відомою локалізацією проводяться з використанням мінімально інвазивних методик паратиреоїдектомії, разом з інтраопераційним визначенням концентрації ПТГ. Стандартна операція полягає у двобічній ревізії та оцінці всіх паращитоподібних залоз.

Показання при явному ПГПТ:

завжди намагайтесь направити хворого на хірургічне лікування (за відсутності протипоказань).

Показання у випадку безсимптомного ПГПТ:

гіперкальціємія (концентрація загального кальцію у сироватці перевищує верхню межу норми (ВМН) на >0,25 ммоль/л [1 мг/дл] або концентрація іонізованого кальцію перевищує ВМН на >0,12 ммоль/л [0,48 мг/дл]);
ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2;
показник Т при обстеженні методом DXA <−2,5 (у будь-якій з оцінюваних частин скелету) у жінок після менопаузи та у чоловіків віком >50-ти р. і/або перенесений патологічний перелом (напр. хребця), підтверджений при РГ;
вік <50-ти р.;
сечокам’яна хвороба чи нефрокальциноз, або високий ризик сечокам’яної хвороби (у хворих без симптомів і при невідповідності вищевказаним критеріям, необхідно шукати сечокам’яну хворобу або нефрокальциноз за допомогою візуалізаційних досліджень [РГ, КТ або УЗД], якщо добова кальціурія >10 ммоль/24 год [400 мг/24 год] → необхідно оцінити в сечі повний профіль біохімічного ризику сечокам’яної хвороби).

У спеціалізованих центрах ефективність хірургічного лікування становить >90 %. Після хірургічного втручання може виникнути значна гіпокальціємія і гіпофосфатемія (т. зв. «синдром голодних кісток»).

Контроверсійним питанням залишається хірургічне лікування сімейної гіпокальційуричної гіперкальціємії. Більшість спеціалістів вважає, що не потрібно виконувати паратиреоїдектомію. У пацієнтів з ПГПТ, що розвивається на фоні синдрому МЕН-1 i МЕН-2, сімейного ізольованого первинного гіперпаратиреозу, а також синдрому гіперпаратиреозу, асоційованого з пухлиною верхньої або нижньої щелепи (HPT-JT), велике діагностичне значення при виборі адекватного лікування мають генетичні дослідження; тактика лікування має бути поміркованою та направленою на досягнення довготривалої нормокальціємії, уникнення довготривалої гіпокальціємії та повторної операції, а також на зменшення післяопераційних ускладнень.

Фармакологічне лікування

Лікування гіперкальціємії, в т. ч. гіперкальціємічного кризу.
Поповнення дефіциту вітаміну D (цільова концентрація 25-OH-D ≥75 нмоль/л [30 нг/мл]). Замісна терапія вітаміном D (у осіб з його дефіцитом) веде до зниження концентрації ПТГ в сироватці крові без підвищення кальціємії та кальційуріі.
Кальциміметики (підвищують чутливість кальцієвих рецепторів до позаклітинного кальцію) призначаються у разі наявності протипоказів до хірургічного втручання (гальмують секрецію ПТГ, проте відміна ЛЗ призводить до рецидиву гіперкальціємії) – цинакальцет 30 мг 2 × на день, можна поступово збільшувати кожні 2–4 тиж. до 90 мг 2 × на день, макс. доза 90 мг 4 × на день. Метою лікування є досягнення нормокальціємії.
Бісфосфонати – з метою гальмування резорбції кісток остеокластами; призначаються також з метою зменшення проявів «синдрому голодних кісток» після паратиреоїдектомії.
Корекція гіпокальціємії і гіпофосфатемії після паратиреоїдектомії.

Моніторинг лікування. У пацієнтів з безсимптомним ПГПТ при відсутності показів до оперативного лікування слід визначати концентрацію кальцію та креатиніну в сироватці кожні 12 міс. та виконувати денситометрію кісткової тканини у 3 зонах скелету кожні 1–2 роки. Показники кальцієво-фосфорного обміну та концентрацію ПТГ визначайте після попереднього підтвердження нормальної концентрації 25(OH)D (50–125 нмоль/л [20–50 нг/мл]).

Прогноз У ефективно пролікованих хірургічним методом пацієнтів прогноз сприятливий, якщо рівень прогресування змін у кістках та нирках не більший за помірний. При раку прищитоподібних залоз повний регрес досягається у ≈1/3 випадків, у ≈1/3 пацієнтів виникає рецидив, а у решти ≈1/3 пацієнтів захворювання швидко та агресивно прогресує.

Досі обговорюється питання про те, чи всім пацієнтам з діагностованим ГПТ необхідна операція. Залишаються спірними показання до видалення ПЩЗ. В Європі і США вироблені строгі показання для хірургічного лікування ГПТ, так як приблизно у 50-60% пацієнтів з ГПТ в розвинених країнах спостерігається м’який перебіг цього захворювання. Хірургічне лікування проводиться пацієнтам, у яких є відповідність одному і більше з критеріїв (рівень кальцію в сироватці крові, наявність остеопорозу та/або переломів, сечокам’яної хвороби, порушення функції нирок, вік до 50 років).

У спеціалізованих клініках операція проводиться з використанням інтраопераційного експрес-патогістологічного дослідження на заморожених зрізах. Дослідження дозволяє в короткий (7-10 хвилин) період часу отримати хірургу інформацію про видалену залозу

Інший напрямок інтраопераційної діагностики – експрес-визначення концентрації ПТГ в крові оперованого пацієнта. Більш ніж 50-процентне зниження концентрації ПТГ протягом 10-15 хв після видалення пухлини свідчить про адекватність хірургічного втручання втручання і про відсутність множинних аденом ПЩЗ.

Подібні інтраопераційні можливості і підвищення точності доопераційної локалізації причини ПГПТ створили умови для широкого впровадження в практику так званих селективних “прицільних” малоінвазивних паратиреоїдектомій, які можуть виконуватися трьома способами, різко знижуючи травматичність операцій і підвищуючи їх косметичность і переносимість. Це традиційні хірургічні операції з невеликих розрізів, розташованих точно над місцем локалізації аденоми, операції за допомогою лапароскопічної техніки і комбіновані video-assisted операції під відео-контролем, що поєднують традиційний хірургічний доступ (набагато меншого розміру) з використанням ендоскопічної техніки і спеціальних інструментів.

Гіпокальціємія

Визначення – зниження концентрації кальцію у сироватці <2,25 ммоль/л (<9 мг/дл).

Причини

недостатнє над